高龄女性自然妊娠及辅助生殖技术子代的安全性 _医学前沿

作者：魏鏡讚、王秀霞，中国医科大学附属盛京医院妇产科

**社会女性生育年龄越来越晚，而35 岁以上妊娠的产妇，即被称为高龄产妇。北欧围产期妇女统计，初产的平均年龄从1975年的23～24岁升高到2012年的28～29岁。同样，我国2009年的研究数据显示，高龄产妇的比例为5.62%，且呈逐年增长趋势。生育年龄推迟可能是由多种原因引起的，其中包括更有效地避孕，接受教育的时间更长，晚婚，职业目标更高，渴望财政稳定，其他社会因素，以及辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）的进步等。生育年龄推迟造成了生育力的迅速下降，增加了辅助生育的需求。然而，高龄产妇会增加不良孕产妇结局和新生儿发病的风险。对于高龄产妇，早产（pretermbirth，PTB），低出生体重（low birth weight，LBW）围产期死亡率等风险增高，并且手术的风险增加。许多大型研究也表明了辅助生殖技术会增加新生儿不良结局的风险。

出生缺陷是指胚胎在发育过程中出现紊乱，从而引起的形态、结构、功能、代谢、精神、行为等方面的异常。全国每年约有90万缺陷儿出生，发生率达5.6%，约每30s即有1例出生。出生缺陷成为一个世界性的严重公共卫生和社会问题，也逐渐成为婴儿死亡的主要原因。本文将对高龄妇女自然妊娠与辅助生殖技术的子代安全性进行归纳总结。

1. 高龄与不孕

女性年龄35岁开始，胎儿出生率下降。当然，人口研究可能没有考虑到非生殖因素，如避孕愿望，性交频率，伴侣年龄大和其他医疗条件等，这些都可能会影响活产率。此外，高龄妇女子宫肌瘤及子宫内膜异位症发生率更高，因此，这些研究不能完全反映女性的**生育力。近期未避孕妇女的自然生育力研究表明，年轻的妇女有较高的生育力，因此成功妊娠的时间短于高龄妇女。哈特人口研究证实，随着年龄的增加不孕风险增加，从34岁的11%增长到40岁的33%至45岁后的87%。尽管社会变化导致女性推迟生育年龄，生殖科学的进步使得生育治疗和辅助生殖技术的选择增加。然而，辅助生殖技术治疗的***是与女性年龄直接相关的。计算机模型表明，目前辅助生殖技术的***不能弥补自然生育能力的损失。从辅助生殖技术治疗周期收集的妊娠率显示，女性的年龄对妊娠***的影响显著。

2. 高龄与子代安全性

研究表明，子代发生出生缺陷的风险随着父母年龄的增加而增加，主要表现在以下几个方面。

2.1 染色体异常 母亲年龄是与生殖细胞非整倍体发生密切相关的因素，高龄会导致黏连素复合体功能减退、纺锤体畸变、受损等卵细胞减数分裂重组错误，继而引起非整倍体。多项研究表明，高龄女性卵细胞的染色体非整倍体率明显上升，40～45 岁女性卵细胞的非整倍体率高达38%～85%。

2.2 非孟德尔疾病 非孟德尔疾病包括先天性心脏病、神经管畸形、腭裂、先天性髋关节脱位等，可能是由2个甚至多个基因及环境等因素共同决定的，大量研究提示高龄会增加子代罹患这些疾病的风险。

2.3 精神疾病 研究显示，高龄子代与自闭症、精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病相关。

2.4 癌症 母亲高龄还与儿童肿瘤，如白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤、软组织肉瘤等的发生相关。

3. 辅助生殖技术与子代安全性

人类辅助生殖技术的应用范围越来越广，因此其对子代的影响也越来越受关注。促排卵治疗可能影响卵子质量；培养液中添加的不同成分可能对胚胎的发育、DNA甲基化及印迹等造成不利影响；精子及胚胎的暴露可能增加遗传缺陷风险；卵胞浆内单精子显微注射技术（intraeytoplasmic sperm injection，ICSI）可能将精子的缺陷遗传给子代；植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）操作创伤较高。此外，除了这些技术本身的影响，不孕不育本身可能与早产、新生儿死亡、脑瘫也有着一定的联系。在以往的研究中，有些研究认为辅助生殖技术不增加后代出生缺陷的危险，而有些研究则发现其风险明显增高。